Znowu wracamy do tej samej historii, pierwotnie wycofano kilka serii leków z metforminą w Singapurze, FDA i EMA rozpoczęły działania sprawdzające i ostatecznie nic niepokojącego nie wykryły. Jednak Valisure, apteka z USA, rozpoczęła akcję badania preparatów metforminy dobrowolnie przekazywanych przez pacjentów i…46/128 badanych próbek wykazało znacznie przekroczony poziom N-nitrozodimetyloaminy.
03. 06 2020 r. Valisure opublikowało opracowanie swoich ustaleń dotyczących zanieczyszczenia metforminy NDMA. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.05.22.20110635v2
Ostatecznie FDA wezwała do wycofania preparatów metforminy o przedłużonym uwalninaniu od 5 różnych producentów. Korea Południowa wystosowała 31 wezwań. Istotne jest to, że FDA nie stwierdziła zanieczyszczenia API stosowanego do produkcji
a obecność NDMA wykryto w produktach finalnych.
Do zanieczyszczenia mogło więc dojść w procesie produkcji lub przechowywania. Przypominając ranitydynę, tam NDMA nie było stwierdzone w produkcie gotowym archwizowanym przez producenta a też w lekach znajdujących się już w łańcuchu dystrybucji. Co więc może się dziać ? Może te substancje, posiadające grupę dimetyloaminową tworzą NDMA pod wpływem czynników zewnętrznych tj. : temperatura, wilgoć, promienie UV, nitroceluloza obecna w folii opakowaniowej ? Może.

Toksyczność NDMA wynika z mechanizmu jej rozpadu do formaldehydu i jonu metylodiazoniowego.

Formaldehyd reaguje z zasadami tworzącymi DNA tworząc produkty addukcji podobne do wpływu środków alkilujących.
A jon metylodiazoniowy reaguje z nukleofilami obecnymi w białkach komórkowych i DNA co jest podobne do reakcji na leki p/nowotworowe tj. Temozolamid.

Analizując budowę chemiczną leków można wytypować kilkanaście związków zawierających grupę dimetyloaminową, potencjalnie pretendującą do tworzenia NDMA.

Mechanizm utleniania jest znany, zachodzi np. pod wpływem chloraminy używanej do uzdatniania wody pitnej.

Wydajność takiego procesu jest różna dla różnych związków.

Warto jednak wrócić na chwilę do walsartanu bo przecież sartany nie mają w cząsteczce grupy dimetyloaminowej. Tam mechanizm tworzenia NDMA był inny. W końcowym etapie syntezy dodawany jest rozpuszczalniki DMF, a by zatrzymać proces i NaNO2. Oba dodawane związki reagują z wytworzeniem NDMA a więc zanieczyszczenie pochodziło z API.



Analizując budowę metforminy widać analogię.

Widocznie nadzór nad stabilnością leków powinien być inny.
